太初元年（公元前104年）夏天，大汉朝对匈奴作战，浞野侯赵破奴的士兵损失二万多人。汉朝廷高级官员商议都希望调回攻打大宛的军队，专力对付匈奴。汉武帝刘彻却认为既已出兵讨伐大宛，如大宛这样的小国都打不下来，那大夏之类的国家逐渐瞧不起汉朝，大宛的良马就断绝来汉，乌孙、轮台等国家也将随便难为汉朝的使者，就会见笑于外国。于是这位皇帝陛下就下诏令惩治了议论攻打大宛尤为不当的邓光等人。由于汉武帝刘彻下令赦免了那些囚徒步卒，增发了那些品行恶劣的少年和边境的骑兵，经过一年多而从敦煌出兵的就有六万人，私人带着粮食跟随部队参战的还不计算在内。这支队伍带有牛十万头，马三万匹，驴、骆驼以万数计算。他们多带粮食，兵器、弓箭等极为齐备。为了打这场杖，全国骚扰动荡不安，相继供应征伐大宛，军队总共有五十余校尉军官出征。而李广利也就此缓过来了口气，总算是断过了一劫。大宛都城内没有水井，都要从城外引进流水，于是李广利所率领的汉军就派治水的工匠改道城下水，不使流经城下，而引水入孔穴之内，以水攻城内。汉朝还增派甲卒十八万人到酒泉和张掖以北驻守，并新置了居延和休屠两个县以卫护酒泉。而征发天下“七科适”，载运干粮以供给汉军，驱车载运的人众络绎相连到敦煌。与此同时，授任两名会相马的人为执驱马校尉，准备在攻破大宛以后选取良马。
这时李广利是二次出征，队伍庞大，所至沿途各个小国无不迎接，拿出粮食供养军队。到轮台国，轮台国不降，攻战几天，血洗了他们。从此往西，平安行军到达了大宛王都，漠兵到达者三万人。宛军迎战汉军，汉军射败了他们，宛军就逃到城堡内凭借城墙守卫。贰师将军李广利的部队本想进军先攻郁成城，恐怕军队滞留而使大宛人更生诈谋，于是就先攻大宛城，决开他们的水源，改变其流向，即使大宛坚守也甚感忧愁困窘。包围大宛的城池，攻城四十多天。他们的高级官员相互商量道：“汉朝之所以来攻打大宛，是我们国王毋寡隐藏了好马而杀害了汉朝使者。如果杀掉国王毋寡并拿出好马，汉军之围当可解脱。即使不解，再奋战而死也为时不晚。”大宛的高级官员们都认为这样对，共同杀死宛王毋寡。它的外城被摧毁，俘获了大宛贵人勇将煎靡。大宛人大为震惊，逃入中城相互商量说：“汉来攻打宛，是因为国王毋寡。”提着他的头派人去见李广利，相约说：“汉军不要攻打我们了，我们把好马全部拿出来任凭你们选取，并且供给你们粮食。如若不听从我们杀尽好马，而康居的救兵将要到达。他们的大军一到达，我宛兵在城内，康居的救兵在城外，共同和汉军作战。汉军仔细考虑吧，怎么办？”这时康居侦探窥伺漠兵，汉兵还很强大，这家伙就不敢进兵。贰师将军李广利听说大宛城内最近找到了汉人，会穿井汲水而且城内粮食还多。
李广利这家伙考虑到汉朝大军之所以来，就是为诛灭罪魁祸首宛王毋寡。既然毋寡的头已经到了，这样还不允许解开兵围，那么他们就会坚守，而康居等到汉军疲乏时而来援救大宛，那打败汉军是必然的了。军官们都认为对，就接受了大宛的许约。大宛人就放出他们的好马，让汉兵自行挑选，还拿出许多粮食供养汉军。汉军挑选了好马几十匹，中等以下公马母马共三千多匹，而且立大宛高级官员中过去待汉人友好的昧蔡为大宛国王，与他订立盟约后撤兵。终于不得进入大宛内城，就结束这场战争撤兵回来了。当初李广利发兵敦煌西进时他自认为人多，沿路各国无法供给粮食，就分为几支队伍，从南北两路挺进。而校尉王申生和原大鸿胪壶充国等人，统领一支千多人的队伍另到郁成。郁成人坚守城堡，不肯把粮食供给他们。王申生的部队距离李广利的大部队二百里，他依仗大军而轻视对方急攻郁成。郁成人窥探得知王申生的部队少，就在一个早晨用三千人的兵力发起攻击，斩杀了王申生等人，而他所率领的军队也因此大败，只有几个人脱险逃出跑到李广利那里。贰师将军李广利命令搜粟都尉上官桀去攻打郁成，郁成不敌投降。郁成王逃走到康居国，上官桀就追到康居国。康居国人听说汉军已经打败大宛，就交出郁成王给上官桀。上官桀派四个骑士把他捆绑看守押送给主将李广利。这四个人互相议论说：“郁成王是汉朝所痛恨的，如果把他活着送去，怕突然发生意外贻误大事。”想杀他但此时却没有人敢先动手。这时，上邹骑士赵弟拔剑斫击斩了郁成王这家伙。得到此消息后，上官桀等人就赶上了李广利的大部队。
而在李广利第二次出兵时，汉武帝刘彻派遣使者通告乌孙国，要其出兵与汉军合力攻宛。乌孙派遣两千名骑兵前往，徘徊观望，不敢上前。贰师将军的队伍凯旋东归，所经过的那些小国听说大宛已被攻破，都打发自己的子弟跟随汉军去纳献贡物，谒见天子，因而作为人质。军队返回，进入玉门关的有一万多人，军马一千多匹。李广利后一次行军，军队并非缺乏食用，牺牲的也不能算多，而是将吏们贪财，大都不爱护士兵，侵吞军饷，因此死亡很多。天子因为是远涉万里征讨大宛，就不责问他们的过失，便下诏说：“匈奴为害很久了，如今虽远徙漠北，与旁国共谋截击大月氏国使臣，拦杀中郎将江及原雁门太守攘。危须国以西及大宛皆合约杀期门车令、中郎将朝及身毒国使，隔断东西道路。贰师将军广利征讨其罪，战胜大宛。赖天之灵，从溯河山，涉流沙，通西海，山雪不积，士大夫直接穿过，获王首级，珍怪之物都陈列于庭。封李广利为海西侯，食邑八千户。”又封斩杀郁成王的赵弟为新时侯；军正赵始成功最多，为光禄大夫；上官桀敢深入，为少府；李哆有计谋，为上党太守。军官中被封为九卿的有三人，诸侯相、郡守、二千石级官吏的有一百多人，一千石级官吏以下的一千多人。自愿参加者赏封的官爵都超过他们本人的愿望，因犯罪受惩罚而去从军的人免罪但不计功劳。士兵们所得赏赐约值四万钱。攻伐大宛两回，总共经历四年才告结束。