天汉二年（公元前99年），李广利受命领三万骑兵出酒泉，击匈奴右贤王于天山，得首虏万余级而还。期间李广利军队被匈奴大军围困，差点无法逃脱，汉军伤亡很大，死亡率高达十之六七。而出征的因杅将军公孙敖领军出西河，与强弩都尉路博德在涿邪山会合，无所得而返。骑都尉李陵自请领五千步兵击匈奴，后遇且鞮侯单于主力，兵败投降。天汉四年（公元前97年），李广利率六万骑兵，七万步兵，出朔方。强弩都尉路博德领军万余，与李广利会合。游击将军韩说率步兵三万人，出五原。因杅将军公孙敖率一万骑兵，三万步兵，出雁门。匈奴得知，将妇孺家眷和资产迁徙至余吾水（今蒙古人民共和国的土拉河）北，且鞮侯单于率十万匈奴军队在余吾水南岸与李广利接战。李广利与单于连斗十余日突围而归。韩说无所得。公孙敖与匈奴左贤王战，见战局于己不利，收兵而回。征和三年（公元前90年），匈奴入侵五原、酒泉，掠杀边民。两地守军出战，均不利，领兵的都尉（一郡的军事长官）都战死。三月，武帝命李广利率七万人出五原击匈奴，御史大夫商丘成率三万余人出西河，重合侯莽通（马通）率四万骑出酒泉千余里。李广利离开京城时，丞相刘屈氂为李广利饯行。
而李广利的女儿是刘屈氂的儿媳，两人是儿女亲家。在前一年爆发的巫蛊之祸时，太子刘据被人诬陷而自杀，而又未立新太子。于是李广利便想乘机打算让他妹妹李夫人所生的儿子昌邑王刘髆立为太子，自己就将是国舅，地位将更尊贵，权势也更大。而刘屈氂不仅身为左丞相，又是武帝的侄儿，颇得武帝的信任。李广利于饯行告别时，对刘屈氂说：“希望你在今上面前建议，早立昌邑王为太子。一旦昌邑王能够被立为太子，将来做了皇帝后，君侯还忧惧什么呢。”因为在这个问题上两个人利益完全一致，刘屈氂自然满口应承，答应寻找机会向汉武帝刘彻建言。李广利这家伙有所不知，他的举动没有逃过绣衣府密探们的眼睛与耳朵。很快汉武帝刘彻自然也就知道了这件事情，就此为自己的结局埋下了祸根。而随着刘从戎重新出山带领一帮多年好友稳定住巫蛊之祸后国内的局势后，李广利和刘屈氂等人的好日子也算是到头了。刘从戎很快就查到了刘屈氂父子的相关证据，汉武帝刘彻得知后大怒，即刻命令将刘屈氂父子关入了廷尉府大牢，迅速审结完毕后就送刘屈氂父子上路，并为此夷灭了刘屈氂的三族。李广利这家伙获知此消息后，也不由得感到胆战心惊。接着，刘从戎、桑弘羊、田千秋、霍光、赵禹紧追不舍，将参与巫蛊之乱江充、苏文的一众余孽全部清除了干净。而李广利很多不为人知的事情，也随着调查的步步深入，逐渐浮出水面完全暴露在了光天化日之下，一时间成为了朝臣们议论的重点。
当时匈奴在位的是狐鹿姑单于，单于听闻汉军重兵压进但统军的主帅不是刚复出的刘从戎而是李广利之后，于是将匈奴的辎重尽数徙往赵信城北面的郅居水（今色楞格河）。匈奴左贤王将人们迁徙至余吾水六七百里外的兜衔山下，单于本人则率精兵在姑且水（乌兰巴托西南）列阵以待。御史大夫商丘成走疾道，未见匈奴军队而返。匈奴使大将与李陵率三万余骑追击商丘成军，至浚稽山（今蒙古国境内戈壁阿尔泰山脉中段），与商丘成转战九日，汉兵攻破敌人的阵地，杀伤匈奴军队很多。战至蒲奴水，匈奴军队见战局于己不利收兵而回。
重合侯莽通带兵至天山，匈奴使大将偃渠与左右呼知王率二万余骑对阵汉兵，但是见汉军兵强马壮，收兵避战。莽通无所得失。此时，汉军担心车师国军队阻碍到莽通军，于是派闓陵侯带兵包围车师国，俘虏了车师国国王和大量民众而回。征和三年（公元前90年），李广利率大军出塞，匈奴派右大都尉与卫律率五千骑兵在夫羊句山狭备战汉军。李广利派遣属国胡骑二千与匈奴军接战，匈奴败退死伤者数百人。汉军乘胜追击至范夫人城，匈奴人四散奔逃不敢与汉军相互间对抗。而就在这时，李广利这家伙却不知道已然是大祸临头啦！
同年六月，内者令郭穰密告丞氂相刘屈的妻子因为刘屈氂曾多次遭汉武帝责备，便对汉武帝不满，因而请巫祈祷神灵，祝诅武帝早死。同时密告刘屈氂与李广利共同向神祝祷，希望昌邑哀王刘髆将来作皇帝。武帝便下令主管司法的廷尉查办．认为刘屈氂大逆不道，处以腰斩，并用车装着尸体在街上游行示众。将刘屈髦的妻儿在长安华阳街斩首。而李广利的妻儿，也因此遭逮捕囚禁。正在指挥大军对匈奴作战的李广利听到家中妻儿因巫蛊被捕收监的消息，如五雷轰顶，既忧虑，又害怕，不知所措，如何是好。掾吏胡亚夫劝他投降匈奴。李广利心想若投降匈奴，将加速妻儿老小的死亡，情况会更惨，不如立功赎罪，也许有一线希望。便不根据实际情况，不了解双方军事形势，不计及战略战术，以数万汉家儿郎的生命为赌注，盲目进军，以求侥幸，遂挥师北进，深入匈奴，直至郅居水。此时匈奴军队已离去，李广利又派负责主管军中监察的护军率领二万骑兵，渡过郅居水继续向北挺进。李广利与匈奴左贤王的军队相遇两军接战，汉军大胜杀死匈奴左大将及众多的士卒。而此时长史和决眭都尉煇渠侯商议，李广利不惜全军安危以求立功赎罪，恐怕必然招致失败，便暗中策划将李广利扣押起来，以阻止其盲目冒险。李广利觉察了长史的策划，将他斩首。恐怕军心不稳，发生骚乱，便率军由郅居水向南撤至燕然山（蒙古共和国杭爱山）。匈奴单于知汉军往返行军近千里，已很疲劳，便亲自率领五万骑兵袭击汉军，汉军死伤甚众。